In silico characterization of Plasmodium falciparum FabI: Implications for the design of antimalarial drugs

Abdelaziz Brkhan; Hajar Almuree; Dima Joujeh

doi:10.23902/trkjnat.2025715

Özet

Dayanak

Yağ asidi sentezi için çok önemli olan FabI enzimi, özellikle Plasmodium falciparum’da sıtma ilacı geliştirme için umut verici bir hedef oluşturmaktadır.

Amaçlar

Çalışma, gelişmiş in silico metodolojileri kullanarak evrimsel ilişkilerini, fizikokimyasal özelliklerini ve ayrıntılı yapısal özelliklerini aydınlatarak P. falciparum abI enzimini kapsamlı bir şekilde karakterize etmeyi amaçlamıştır.

Yöntemler

P. falciparum’dan ve çeşitli protozoa ve bakteri türlerinden alınan 25 FabI protein dizisi üzerinde kapsamlı bir hesaplamalı analiz gerçekleştirilmiştir.

Bulgular

Tahmin edilen fizikokimyasal özellikler, P. falciparum FabI’nin bakteriyel homologlarına kıyasla daha büyük, daha hidrofilik ve daha yüksek izoelektrik noktaya sahip olduğunu göstermiştir. Sekans hizalama ve filogenetik rekonstrüksiyon, P. falciparum FabI’nin bakteriyel ortologlarından açık bir evrimsel farklılık gösterdiğini ortaya koymuş ve bunun eski bir yatay gen transferi olayı yoluyla kökenini ve apikoplastta lokalizasyonunu desteklemiştir. Daha ileri sekans analizi, enzimin katalitik fonksiyonu için gerekli olan merkezi NAD(P) bağlayıcı Rossmann-fold alanına eşlenen iki korunmuş motif tanımladı. P. falciparum FabI’nin tahmin edilen üç boyutlu (3D) yapısı, dimerik bir kompleks oluşturan karakteristik bir α/β-fold mimarisi sergiledi. N-terminal bölgesinde, esnek, bölünebilir bir sinyal/geçiş peptidi olduğu tahmin edilen ve yapısal güvenilirliğinin düşük olmasına neden olan kalıcı bir zorluk tespit edildi. PDBsum analizi, disülfür köprülerinin belirgin bir şekilde yokluğuyla, 19 α-heliks ve 9 β-iplikçikten oluşan yapısal organizasyonunu ortaya koydu. Ek olarak, proteolitik sindirim çoklu bölünme modelleri üretti. CASTp 3.0 analizi, gömülü boşluklarla birlikte birkaç alt cep ve önemli fonksiyonel kalıntılardan oluşan karmaşık bir aktif bölge ortaya çıkardı.

Sonuç

P. falciparum FabI’nin benzersiz özelliklerine ilişkin bu kapsamlı yapısal ve fonksiyonel bilgiler, yeni sıtma ilaçlarının rasyonel tasarımı için güçlü bir temel sağlar.

Anahtar Kelimeler:

Anahtar kelimeler:

Kaynaklar

Bailey, T. L., & Elkan, C. (1994). Fitting a mixture model by expectation maximization to discover motifs in biopolymers. Proceedings of the International Conference on Intelligent Systems for Molecular Biology, 2 , 28–36. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/7584402/

Benkert, P., Biasini, M., & Schwede, T. (2010). Toward the estimation of the absolute quality of individual protein structure models. Bioinformatics, 27 (3), 343–350. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btq662

Blum, M., Andreeva, A., Florentino, L. C., Chuguransky, S. R., Grego, T., Hobbs, E., Pinto, B. L., Orr, A., Paysan-Lafosse, T., Ponamareva, I., Salazar, G. A., Bordin, N., Bork, P., Bridge, A., Colwell, L., Gough, J., Haft, D. H., Letunic, I., Llinares-López, F.,... Bateman, A. (2024). InterPro: The protein sequence classification resource in 2025. Nucleic Acids Research, 53 (D1), D444–D456. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1082

Colovos, C., & Yeates, T. O. (1993). Verification of protein structures: Patterns of nonbonded atomic interactions. Protein Science, 2 (9), 1511–1519. https://doi.org/10.1002/pro.5560020916

Gasteiger, E., Hoogland, C., Gattiker, A., Wilkins, M. R., Appel, R. D., & Bairoch, A. (2005). Protein identification and analysis tools on the ExPASy server. In Humana Press eBooks (pp. 571–607). https://doi.org/10.1385/1-59259-584-7:531

Geourjon, C., & Deléage, G. (1995). SOPMA: Significant improvements in protein secondary structure prediction by consensus prediction from multiple alignments. Bioinformatics, 11 (6), 681–684. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/11.6.681

Hopf, F. S. M., Roth, C. D., De Souza, E. V., Oliveira, S. A., & Zamboni, D. S. (2022). Bacterial enoyl-reductases: The ever-growing list of Fabs, their mechanisms, and inhibition. Frontiers in Microbiology, 13, 891610. https://doi.org/10.3389/fmicb.2022.891610

Kane, N. F., Kyama, M. C., Nganga, J. K., Hassanali, A., Diallo, M., & Kimani, F. T. (2022). Expression of the Fab enzymes (FabI and FabZ) from Plasmodium falciparum after exposure to Artemisia afra plant extracts and drugs screening. Journal of Parasitic Diseases, 47 (1), 46–58. https://doi.org/10.1007/s12639-022-01537-8

Laskowski, R. A., Rullmann, J. A. C., MacArthur, M. W., Kaptein, R., & Thornton, J. M. (1996). AQUA and PROCHECK-NMR: Programs for checking the quality of protein structures solved by NMR. Journal of Biomolecular NMR, 8 (4), 477–486. https://doi.org/10.1007/bf00228148

Madeira, F., Madhusoodanan, N., Lee, J., Squires, G., Lopez, R., & Künsting, M. (2024). The EMBL-EBI Job Dispatcher sequence analysis tools framework in 2024. Nucleic Acids Research, 52 (W1), W521–W525. https://doi.org/10.1093/nar/gkae241

Mirdita, M., Schütze, K., Moriwaki, Y., Heo, L., Ovchinnikov, S., & Steinegger, M. (2021). ColabFold: Making protein folding accessible to all. bioRxiv. https://doi.org/10.1101/2021.08.15.456425

Pandey, A., Shyamal, S. S., Shrivastava, R., Ekka, S., & Mali, S. N. (2022). Inhibition of Plasmodium falciparum fatty acid biosynthesis (FAS-II pathway) by natural flavonoids: A computer-aided drug designing approach. Chemistry Africa, 5 (5), 1469–1491. https://doi.org/10.1007/s42250-022-00449-7

Pandey, A. K., Siddiqui, M. H., & Dutta, R. (2019). Drug-likeness prediction of designed analogues of isoniazid standard targeting FabI enzyme regulation from P. falciparum. Bioinformation, 15 (5), 364–368. https://doi.org/10.6026/97320630015364

Studer, G., Biasini, M., & Schwede, T. (2014). Assessing the local structural quality of transmembrane protein models using statistical potentials (QMEANBrane). Bioinformatics, 30 (17), i505–i511. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btu457

Studer, G., Rempfer, C., Waterhouse, A. M., Gumienny, R., Haas, J., & Schwede, T. (2019). QMEANDisCo—Distance constraints applied on model quality estimation. Bioinformatics, 36 (6), 1765–1771. https://doi.org/10.1093/bioinformatics/btz828

Teufel, F., Armenteros, J. J. A., Johansen, A. R., Gíslason, M. H., Pihl, S. I., Tsirigos, K. D., Winther, O., Brunak, S., von Heijne, G., & Nielsen, H. (2022). SignalP 6.0 predicts all five types of signal peptides using protein language models. Nature Biotechnology, 40 (7), 1023–1025. https://doi.org/10.1038/s41587-021-01156-3

The UniProt Consortium. (2024). UniProt: The universal protein knowledgebase in 2025. Nucleic Acids Research, 53 (D1), D609–D617. https://doi.org/10.1093/nar/gkae1010

Tian, W., Chen, C., Lei, X., Zhao, J., & Liang, J. (2018). CASTp 3.0: Computed atlas of surface topography of proteins. Nucleic Acids Research, 46 (W1), W363–W367. https://doi.org/10.1093/nar/gky473